Сегодняшний контент вращается вокруг статьи, написанной 8 лет назад——

International Journal of Epidemiology, 2015, 512–525

Что такое недействительные инструменты?

IV, которые нарушают предположения (A2) или (A3), определяются как «недействительные» IV. То есть переменные, которые могут оказывать прямое влияние на результаты, называются «недействительными» инструментальными переменными.

Принятие нулевого IV за действительное часто приводит к предвзятым оценкам причинных эффектов.

При рассмотрении систематической ошибки, вызванной существованием недействительных инструментальных переменных, существует два эффективных метода вывода: усреднение систематической ошибки или использование идеи надежной статистики для устранения систематической ошибки.

иEgger regressionэто метод выявления систематической ошибки небольших исследований в метаанализе.инструмент,Смещение, которое можно использовать для обнаружения мультибиологических эффектов,Его коэффициент наклона дает оценку причинного эффекта.

MR-Egger состоит из трех частей: (1) тестирование горизонтальной плейотропии, (2) тестирование причинно-следственной связи и (3) оценка причинно-следственной связи. В то время как традиционные аналитические методы менделевской рандомизации предполагают, что все генетические варианты удовлетворяют предположению об инструментальной переменной, метод MR-Egger способен оценить, обладают ли генетические варианты плейотропией (горизонтальной плейотропией) для результатов, которые в среднем отличаются от нуля, и обеспечивает ли оценки причинных эффектов при слабых предположениях InSIDE.

Суть этого метода заключается в учете существования члена-перехвата во время взвешенной линейной регрессии. Член-перехват используется для измерения средней плейотропии между инструментальными переменными, а наклон представляет собой несмещенную оценку причинного эффекта.

Предполагая, что связь каждого генетического варианта с воздействием не зависит от плейотропии этого варианта, тест Эггера является действительным тестом нулевой причинной гипотезы и дает последовательную причинно-следственную связь, даже если все генетические варианты являются нулевой инструментальной оценкой эффекта.

⬆MR-Egger может обнаруживать и корректировать горизонтальную плейотропию генов, поэтому вопрос в том, что такое горизонтальная плейотропия генов?

Порекомендуйте веб-сайт профессиональных запросов терминов по менделевской рандомизации [Менделевский словарь рандомизации (mrcieu.ac.uk) https://mr-dictionary.mrcieu.ac.uk/]

Горизонтальная плейотропия возникает, когда генетический вариант влияет на другие признаки, которые влияют на результат, не зависящий от предполагаемого воздействия.

Это нарушает предположение об исключительности и может привести к смещенным оценкам MR.

Например, если генетический IV, который тесно связан с соответствующим фактором риска, также связан с другими факторами риска исхода, и эта связь не зависит от этого фактора риска, то оценка MR будет комбинированным эффектом всех факторов риска. , а не отдельные эффекты соответствующего фактора риска.

(А) на приведенном выше рисунке представляет собой типичную горизонтальную плейотропию, то есть инструментальная переменная (Z) соответствующего воздействия (X) независимо связана с результатом (Y) прямо или косвенно через другие признаки, которые будут нарушать третий положение о допущении MR [т.е. предположение о независимости] и искажает результаты исследований MR.

Тогда вернемся к теме——

Как регрессия Эггера решает проблему горизонтальной плейотропии генов?

Фактически, ядром менделевского рандомизационного анализа является линейное уравнение и самая элементарная линейная функция.

Общая форма: y=kx+b (k, b — константы, k≠0), где x — независимая переменная, а y — зависимая переменная. В частности, когда b=0, y=kx (k — константа, k≠0), а y называется пропорциональной функцией x.

Звучит знакомо? Просто независимая переменная и зависимая переменная в это время представляют собой бета-значения каждого SNP, соответствующие воздействию и результату соответственно. Если существование пересечения игнорировать, значение k будет завышено, что эквивалентно усилению причинного эффекта. Поэтому в дополнение к методу IVW нам нужен более объективный метод для описания причинного эффекта.

Регрессия Эггера систематической ошибки небольших исследований в метаанализе может оценить, равен ли нулевой перехват β0E.

Это может произойти, если оценки небольших исследований (оценки слабых инструментальных переменных в случае менделевской рандомизации) более смещены в сторону высоких или низких значений, чем оценки крупных исследований (в данном случае сильно коррелированные инструментальные переменные). перехват β0E не равен нулю.

Оценку точки пересечения в регрессии Эггера β0E можно интерпретировать как среднюю оценку мультигенного эффекта всех инструментальных переменных. Если β0E не равно нулю, это указывает на наличие общей горизонтальной плейотропии.

В статье рассматривается оценка смещения методов IVW и Эггера в четырех сценариях применения:

а) если плейотропии нет, гипотеза InSIDE полностью доказана (все параметры α, отражающие прямое влияние генетической изменчивости на результат, равны нулю); б. сбалансировать плейотропные эффекты и выполнить предположение InSIDE (параметр α принимает положительные и отрицательные значения); в) имеется горизонтальная плейотропия и удовлетворяется гипотеза InSIDE (параметр α принимает только положительные значения, но не зависит от параметра γ); г. Имеется горизонтальная плейотропия и предположение InSIDE не выполняется (параметр a принимает положительное значение и связан с влиянием гена на экспозицию).

В сценарии c стандартная оценка IVW будет значительно отклоняться.

Это смещение становится более серьезным по мере увеличения размера выборки, при этом процент отклонения причинно-следственной нулевой гипотезы увеличивается с 30% до 80%.

Напротив, оценки β регрессии MR-Egger примерно несмещены, а частота ошибок типа I для причинно-следственной нулевой гипотезы оценок MR-Egger остается около 5%.

По мере увеличения размера выборки возможность обнаружения горизонтальной плейотропии генов немного увеличивается с 10% до менее 30%.

В сценарии d предположение InSIDE не выполняется. На плейотропный характер прямого влияния инструментальной переменной j на результат αj сильно влияет в 2,5 раза больше искажающих факторов, чем на αj, что нарушает причинно-следственные предположения IV1 и IV3.

В этом случае стандартная оценка IVW будет демонстрировать настолько сильное смещение, что возможность отклонения причинного нуля по существу равна 1 при всех размерах выборки.

Регрессия MR-Эггера более устойчива к этому сильному нарушению IV1, с меньшими погрешностями в ее оценках, которые уменьшаются по мере увеличения размера выборки.

Аналогичным образом, уровень отклонения причинно-следственной нулевой гипотезы с использованием регрессии MR-Эггера лишь слегка завышен.

Эффективность теста MR-Egger для обнаружения плейотропных эффектов также значительно увеличивается в сценарии (d), достигая более 70% при N = 1000.

М-Р-Эггер ослабляет исключительное предположение об инструментальных переменных в традиционных менделевских методах рандомизации: инструментальные переменные не имеют ничего общего с результатами и влияют на результаты только через факторы воздействия. MR-Egger необходимо лишь принять во внимание предположение о том, что прямое влияние инструментальной переменной и результата не зависит от эффекта корреляции между инструментальной переменной и фактором воздействия (сила инструмента не зависит от прямого эффекта, InSIDE). Когда предположение InSIDE выполняется, MR-Egger может получить последовательную оценку причинного эффекта, а его член-член β0E можно интерпретировать как оценку средней плейотропии J-генетических вариантов. Если точка пересечения равна 0, то MR-Egger вырождается в IVW. Если точка пересечения не равна 0, это означает, что существует плейотропия или предположение InSIDE нарушено; Следовательно, гипотезу о недействительных инструментальных переменных можно эффективно оценить с помощью перехвата MR-Egger.

Ссылки

• Causal Inference with Invalid Instruments: Post-selection Problems and A Solution Using Searching and Sampling
• Valid Causal Inference with (Some) Invalid Instruments
• Identification and Inference with Many Invalid Instruments
• Применение менделевских методов рандомизации для причинно-следственных выводов в обсервационных исследованиях